En los primeros tiempos el Hospital quedó bajo la administración del Cabildo Catedral y el Obispado. Uno de los principales problemas a mediados del siglo XVI era la falta de médicos que preferían ir a otros destinos donde el mayor número de vecinos les aseguraba una mejor remuneración.

En tiempos del obispo Portocarrero el Hospital vivió días de crecimiento cuando el prelado decidió proteger directamente el establecimiento y pagar mejor a los profesionales. En aquellos años se habilitó una sala de infecciosos donde ingresaban a los enfermos aquejados de sífilis, entonces llamado mal francés.

La primera epidemia grave que llenó de enfermos el Hospital fue la de la peste en el verano de 1678. Los ingresos se aislaron en una de las alas del edificio y recibían los cuidados evitando el contacto directo.

En 1726 se ordenó por el Rey Felipe V que el Hospital se administrase por el obispo con independencia del Cabildo y así evitar las continuas discrepancias que existían a la hora del gobierno del centro. Por esa época se puso el escudo real en la fachada sobre el balcón principal. Se tallaron dos grandes sillares de cantería con el escudo de España y sobre este se puso otro con una corona real de alto relieve.

En 1778 se formó una Junta de Caridad del Hospital, secularizando el establecimiento por primera vez, aunque las fincas seguían administrándose por la Iglesia. La Junta llegó para abrir el Hospital a la sociedad y que fuera esta la que con sus colaboraciones permitiera el mejor funcionamiento de los servicios.

En 1810, cuando los franceses entraron en Almería encontraron el Hospital abandonado y decidieron ocuparlo para utilizarlo tanto como centro sanitario como de cuartel de tropas. Así, de manos de soldados a obispos fue pasando el inmueble hasta que en 1818 se creó una nueva Junta de Caridad bajo la tutela de la vizcondesa del Castillo de Almansa.

Las primeras décadas del siglo XIX fueron complicadas para el establecimiento debido a la falta de medios económicos. En 1831 el Hospital estaba tan escaso de fondos que la Junta de Sanidad tuvo que recurrir a organizar dos corridas de novillos para recaudar fondos. En esa misma década el Hospital pasó a manos de la recién creada Diputación Provincial.

El 16 de agosto de 1845 llegaron por primera vez cinco hermanas de San Vicente de Paul después de atravesar llanuras y sierras en una diligencia tirada por caballos. Peregrinaron varios días recorriendo aquellos caminos de tierra y polvo y a punto estuvieron de no llegar porque varias leguas antes de Baza, les sorprendió una nevada y la tartana volcó con las cuatro monjas dentro. Unos cortijeros del lugar las socorrieron y las pusieron a salvo, pasando la noche en un granero. A la mañana siguiente, reanudaron el viaje hasta Almería. La expedición la componían: la Superiora Sor Teresa Martínez (natural de Eibar) y las hermanas Sor Josefa Albuza (Navarra), Sor Ramona Barreiro (Asturias) y Sor Jacinta del Valle (Santander). Vinieron a Almería para ponerse al frente de los servicios asistenciales del Hospital Provincial. Desde el primer día, las Hijas de la Caridad se vieron obligadas a realizar un trabajo muy duro con escasos medios materiales y humanos.

La Reina Isabel II fue la primera soberana que visitó el Hospital, lo hizo el 30 de septiembre de 1862. En 1868, el Ayuntamiento revolucionario cambió el hombre de las calles que recordaran a la monarquía y ordenó que desaparecieran todos los emblemas reales de los edificios de la ciudad, entre ellos la corona que remataba el escudo del Hospital, que a fuerza de martillazos quedó mutilada.

El paso de los años no mejoró la vida del Hospital Provincial, que parecía envuelto en una crisis permanente que golpeaba sus arcas y sus muros. El viejo Hospital se caía por dentro más por culpa del abandono que por los años y los internos tenían que sufrir duras condiciones de vida por culpa de la humedad, la falta de víveres, de medicinas y de ropas. En aquel gran edificio que por el sur miraba al andén de costa y por el norte a los muros de la Catedral, rondaba la miseria a todas horas y sus dependencias resultaban insuficientes para albergar a los enfermos civiles, a los soldados internos, a los aquejados de enfermedades mentales, a los niños del hospicio, a las niñas de la inclusa, y a los recién nacidos que ocupaban la casa-cuna.

La situación llegó a ser tan extrema que hasta el general gobernador de Almería se dirigió al presidente de la Diputación quejándose de las condiciones en las que estaban los soldados de tropa que ocupaban el ala militar del establecimiento, y amenazó con pedir al capitán general del distrito que retirara la guarnición de esta plaza.

En el verano de 1891 la opinión pública se hizo eco de las demandas de las religiosas y se volcó para dignificar las condiciones de vida de los internos. Unas de las dependencias más afectadas por la miseria era el llamado ‘departamento de locos’.